非環式レチノイドによるヒト肝癌細胞におけるオートファジー制御メカニズムの解析

Abstract

本研究で用いている非環式レチノイドの1つであるゲラニルゲラノイン酸 (GGA)は、ハーブ類などに見出されている天然化合物であり、発癌過程の細胞に細胞死を誘導すると考えられている。我々はGGAによるヒト肝癌細胞株HuH-7細胞への細胞死誘導のメカニズムには、オートファジーの不完全な応答が関与していると考え、GGAによるCathepsin B（CTSB）の活性化による細胞内の小器官であるリソソームの不安定化が一因である可能性を見出した。しかしCTSBの特異的阻害剤によってGGAによる細胞死は有意に抑制できなかったことから、かねてより考えていたパイロトーシスを介した細胞死について、パイロトーシスの始まりに関与するToll-likereseptor 4（TLR4）と最終的に活性化されるCaspase1（CASP1）について検討した。TLR4の作用により、GGAによる細胞死は有意に阻害され、また、GGA添加後にはCASP1の活性化が見出され、GGAによってHuH-7細胞にパイロトーシスを介した細胞死も誘導されることが見出され、単一のメカニズムではなく、いくつかのメカニズムが混在して細胞死を誘導している可能性が示唆された。